西汉神爵二年(前60)置，治所在乌垒城(今新疆轮台县东野云沟附近)。辖玉门关、阳关以西，天山南北，西包乌孙、大宛、葱岭这一范围内的西域诸国。王莽天凤三年(16)后西域不通，都护府亦废。东汉永平十七年(74)复置，治所移至龟兹它乾城(今新疆新和县西南)。建初元年(76)废。永元三年(91)再置，永初元年(107)又废。此后，前凉张骏和后凉吕光在高昌先后又设立过西域都护府和西域大都护府。

西汉神爵二年(前60年)置，治乌垒城(今新疆轮台县东北野云沟附近)。辖境相当今新疆维吾尔自治区天山南北、塔里木河流域以及中亚巴尔喀什湖以南、塔什干以东地区。东汉移治龟兹它乾城(今新疆新和县西南大望库木旧城)。后废。十六国前凉复置，移治海头城(今新疆若羌县东北罗布泊西北岸楼兰遗址)。