韩休,京兆长安人。伯父韩大敏,在武则天称帝之初为凤阁舍人。当时梁州都督李行褒为部下诬告,说他有反意。武则天令韩大敏到梁州审理。有人对韩大敏说“:李行褒是李姓的近属,太后的本意就是要除掉他们,你不小心而违逆了她的旨意,祸将不小,不可不为自身考虑。”韩大敏说“:哪里有求自身安全而陷人非罪的?”竟上奏为李行褒申雪。武则天又命御史复审,便构成其罪。韩大敏因审案失情而有罪,这一罪与知反不告等同,因此赐死于家中。韩休的父亲韩大智,官至洛州司功。
韩休早年,词学很好。初应举,授桃林县丞。又在举贤良时,唐玄宗亲自在春宫问国政治理,韩休与校书郎赵冬曦同时中举人,授左补阙。不久被任为主爵员外郎,历任中书舍人、礼部侍郎,兼主管制诰,后外任虢州刺史。当时虢州因地在两京之间,皇上总在京都或东都,是最近的州,所以常常被支派税草来充实未用的马厩。韩休奏请税草能均配各州,中书令张说驳道:“如果独免虢州,就要移给另外的州,作为地方官欲为私惠,就国情而论本来不可依从。”于是下令不许。韩休又将上奏,僚吏说:“连续上奏一定会违逆执政之意。”韩休说“:为刺史不能救百姓之弊,怎么来治政!如一定会逆上得罪,我也心甘情愿。”韩休竟坚持提出而获免治罪。过了一年多,以母丧离职,坚持陈述诚心要求终丧礼,得到同意。守丧完,韩休授工部侍郎,仍主管制诰,升迁尚书右丞。
开元二十一年(733),侍中裴光庭去世,玄宗令肖嵩推荐贤人来代替裴光庭。肖嵩很是称扬韩休心志和品行,于是便拜黄门侍郎,任代理宰相。韩休生性耿直,不会趋炎附势,任职后,很符当时民望。不久,有万年尉李美玉得罪,上特令流配岭外,韩休上奏说:“李美玉小官,所犯的又不是大罪,现今朝廷有大罪,尚不能去,怎么能舍大而取小呢!臣窃以为金吾大将军程伯献,恃皇上的恩宠,任职贪图财利,住宅车马,超越身份过分放纵。臣请先出程伯献,然后给李美玉治罪。”玄宗开始不同意。韩休坚持提意见“:李美玉这样的小官都不能容,那么像程伯献这样的巨猾怎能不问!陛下如不出程伯献,臣就不敢奉诏流放李美玉。”玄宗认为韩休率直忠诚,就同意了。当初,肖嵩认为韩休柔和易控制,所以引荐他。韩休既主政事,对肖嵩的意见多有矫正,于是他与韩休不和,宋王景闻知说“:未料道韩休竟能如此,这真是仁者之勇啊!”
这年夏天,韩休加银青光禄大夫的职称,十二月,调任工部尚书,罢免宰相职务。开元二十四年(736),调任太子少师,封宜阳子。开元二十七年病卒。年六十八岁。追赠扬州大都督,谥号文忠。宝应元年(762)重赠太子太师。