张骞出使西域，打通了西域诸国与汉朝的密切联系。王莽倒行逆施，致使西域与汉关系中断。匈奴乘虚而入，奴役西域。光武帝刘秀时，因忙于平定割据，无暇外顾，匈奴趁机控制西域，侵扰河西。汉明帝决定击匈奴通西域。永平十六年(公元73年)，分兵四路出击北匈奴，窦固分兵取伊吾卢(今新疆哈密)后，派假司马班超与从事郭恂率三十六人出使西域，鄯善、于阗、疏勒附汉，经过艰苦的斗争，西域诸国与汉中断的关系基本恢复，汉复置西域都护府。此为东汉第一次通西域。永平十八年，汉明帝死，北匈奴卷土重来，汉罢除西域都护府，并诏班超回朝。汉与西域交通复濒于断绝。在于阗诸国的坚决挽留下，班超留驻西域，依靠西域诸国力量，运用军事和外交手段，和绥西域。永元元年(公元89年)，窦宪出击北匈奴，迫使其主力西迁，为通西域创造了有利条件，班超出兵击退大月氏入侵。永元六年，汉与西域诸国关系全部恢复，任班超为西域都护。此为东汉第二次通西域。永元十四年，班超东归洛阳。继任西域都护的任尚，对西域诸国实行残酷统治，引起西域诸国的反抗。适值羌人起义，陇道断绝，檄书不通。永初元年(公元107年)，东汉罢西域都护，撤回屯田士，东汉与西域关系再次断绝。西域诸国又被北匈奴所控制。延光二年(公元123年)，东汉遣班超之子班勇为西域长史，重新经营西域。鄯善、龟兹诸国归汉。延光四年班勇在鄯善、车师等国支持下， 破车师后部。永建元年(公元126年)，班勇兵至北准噶尔盆地，定车师六国，调西域诸国兵追击匈奴呼衍王，使天山以南匈奴绝迹。永建二年，班勇与敦煌太守张朗分兵两路进击焉耆，焉耆归汉。汉与西域中断的交通全部恢复。汉设伊吾司马，管理屯田事宜。此为东汉第三次打通西域。